» » Роль нестабильности и репарации ДНК
Роль нестабильности и репарации ДНК

Все изложенное о роли нестабильности и репарации ДНК в канцерогенезе и особенно то, что эта роль может быть опосредована внедрением в ДНК клетки экзогенной ДНК, содержащей онкогены, приводят к предположению о том, что содержащаяся в пищевых продуктах животного происхождения ДНК млекопитающих и, возможно, ДНК других животных организмов, протоонкогены которых нужно считать потенциально трансформирующими факторами,— такую ДНК следует рассматривать как потенциально канцерогенный фактор. Кроме того, при работе в условиях повышенного фона излучения канцерогенный риск последних и канцерогенные эффекты ДНК, содержащей протоонкогены, близкие по структуре к протоонкогенам клеток человека (т. е. прежде всего ДНК тканей млекопитающих), могут взаимоусиливать друг друга, взаимодействовать синергетически. Таким образом, мы приходим к следующей рекомендации, позволяющей снизить канцерогенные риски повышенных фоновых излучений и риски, связанные с использованием излучений в медицине: после нахождения в условиях увеличенного фона излучений (например, после рентгеновского обследования желудка, грудной клетки или приема радоновых ванн) следует считать целесообразным не употреблять в пищу мясо в течение нескольких суток.

Следует, однако, отметить, что в канцерогенезе имеет значение нестабильность ДНК не только на уровне ее первичной или вторичной структуры, но и на более высоких уровнях организации генома. Это особенно касается числа и положения генов. В частности, ранее мы кратко обосновали положение о том, что амплификация онкогенов и их активация в результате транслокации — один из критических механизмов канцерогенеза. Анализ имеющихся многочисленных данных о роли различных онкогенов в опухолевом росте, в частности в развитии опухолевых заболеваний ДНК у человека, приводит к заключению, что вследствие возрастания нестабильности ДНК после облучения клеток человека в них должны происходить амплификация и активация онкогенов семейства ras.

Третий аспект проблемы роли нестабильности ДНК в лучевом канцерогенезе — какие повреждения являются критическими в этом процессе. Этого вопроса мы неоднократно касались выше. Одно из основных заключений, которое можно сделать на основании рассмотренных и других имеющихся в литературе данных, состоит в том, что к числу таких повреждений, наряду с апуриновыми участками и сшивками ДНК — белок, следует отнести двойные разрывы ДНК. Действительно, часть сшивок ДНК — белок и двойных разрывов, индуцируемых ионизирующим излучением, следует отнести к труднорепарируемым и имеющим критическое значение в индукции хромосомных перестроек, а такие генетические изменения, возможно, важны в канцерогенезе. Кроме того, двойные разрывы ДНК — один из наиболее вероятных механизмов активации генетической рекомбинации, осуществляющих транслокацию онкогенов. Кроме того, химические канцерогены или плотноионизирующие излучения с относительно высокой эффективностью, индуцирующие труднорепарируемые двойные разрывы ДНК и, вероятно, сшивки ДНК — белок, обладают и относительно высокой канцерогенной активностью.

Увеличенная нестабильность ДНК и образование в ней труд-норепарируемых повреждений приводят клетку к трансформации не только вследствие фиксации таких повреждений в генные или хромосомные аберрации. Имеют значение и транслокации, амплификация и наследуемое в дочерних клетках нарушение суперструктуры или степени метилирования ДНК. Кроме того, как было обосновано нами в отношении химического канцерогенеза, имеющие значение в этом процессе различные повреждения ДНК могут индуцировать в клетках млекопитающих процесс репарации ДНК, сходный по некоторым свойствам (особенно по тому, что он протекает с «ошибками») с так называемой SOS-репарацией у прокариот. Как известно, индукция такой репарации проявляется, с одной стороны, в увеличении мутабильности, а с другой — устойчивости к летальному действию генотоксичес-кого или канцерогенного агента. К числу таких агентов, вероятно, можно отнести и ионизирующее излучение, а к числу индукторов SOS-репарации у млекопитающих — онкогенные вирусы, причем индукция такой репарации может происходить по типу эффектов суперкомпенсации, т. е. значение имеет снижение (вследствие генетического дефекта или действия канцерогенов) обычных, конститутивных систем репарации ДНК.

О правильности всех этих положений концепции о роли индуцируемой репарации ДНК в канцерогенезе свидетельствуют, в частности, данные Арлетта с соавт. (1984).