Нарушение репарации ДНК

Данные о нарушении репарации ДНК при различных болезнях с нестабильностью хромосом были систематизированы и проанализированы нами ранее. Тогда же были сформулированы закономерности о связи увеличенной генетической нестабильности с предрасположенностью к опухолевым заболеваниям, нарушении функций иммунитета и центральной нервной системы и возможной роли нарушения метаболизма активных форм кислорода в механизмах нестабильности ДНК и хромосом. Все эти положения в последние годы были подтверждены, и мы не будем подробно на них останавливаться. Приведем лишь некоторые из основных данных, полученных в последние годы, свидетельствующие об увеличении нестабильности ДНК при некоторых синдромах с увеличенной нестабильностью хромосом и о вероятных механизмах возрастания нестабильности генетического вещества.

Очевидно, существует связь между спонтанной нестабильностью хромосом и увеличенной предрасположенностью к спонтанным опухолевым заболеваниям при анемии Фанкони, синдромах Блюма и Луи-Бар, проявляющаяся в том, что вследствие резкого увеличения числа разрывов хромосом резко возрастают и вероятность образования различных анеуплоидных клеток, и частота обменов генетическим материалом между хромосомами. Судьба таких клеток различна: одни гибнут в течение первого митоза, другие перед гибелью делятся несколько раз. И вот в одной из таких сохранивших способность к делению клеток происходят дополнительные изменения ДНК, превращающие клетку в трансформированную, дающую затем начало клону раковых клеток с неограниченным митотическим потенциалом, нерегулируемым делением и, в частности, поэтому обладающих селективными преимуществами перед нормальными клетками, которые раковые клетки постепенно замещают.

Частота опухолевых заболеваний резко возрастает и при наследственных синдромах, когда обнаруживаются специфические нарушения хромосом, например частота миелолейкемии увеличена при наличии в клетках людей филадельфийской хромосомы, лейкемии — при синдроме Дауна, рака молочной железы у мужчин при синдроме Клаинфелтера.

Анализ возможных механизмов увеличения частоты хромосомных аберраций при синдромах нестабильности хромосом — один из основных подходов для выяснения причин увеличения спонтанной нестабильности ДНК в клетках человека. Остановимся на кратком обосновании такого заключения, так как оно представляет большое теоретическое и практическое значение, поскольку нестабильность хромосом имеет прямое отношение к увеличению частоты опухолевых заболеваний у больных с такой нестабильностью. Собственно, для такого обоснования достаточно показать, что повреждения ДНК определяют различные типы хромосомных аберраций.

Можно с большой вероятностью утверждать, что при синдромах с нестабильностью хромосом увеличена нестабильность ДНК, поэтому следующий вопрос состоит в том, каковы молекулярные механизмы такого увеличения. Эти механизмы можно разделить на два класса. Действительно, исходя из гипотезы о физической и химической нестабильности ДНК в клетке и из положения, что целостность ДНК in vivo постоянно поддерживается системами репарации, нестабильность генома может быть увеличена вследствие увеличения частоты спонтанных повреждений ДНК или нарушения репарации ДНК.

Второй механизм изучался до последнего времени гораздо интенсивнее, так как был открыт еще в конце 60-х годов при исследовании причин увеличенной чувствительности к УФ-излучению клеток больных, страдающих пигментной ксеродермой. У клеток таких больных резко снижена способность к эксцизионной репарации ДНК, точнее, к осуществлению первого этапа репарации — выщеплению димеров пиримидиновых оснований, индуцированных УФ-излучением. Хотя у необлученных клеток больных пигментной ксеродермой нестабильность хромосом, вероятно, резко не увеличена, число разрывов хромосом этих клеток после УФ-облучения возрастает в значительно большей степени, чем в случае облучения клеток здоровых людей в той же дозе. Механизм увеличения чувствительности хромосом к УФ-излучению состоит в следующем. Известно, что биологические эффекты этого излучения в значительной степени определяются образованием в одной из цепей ДНК димеров пиримидиновых оснований. Если репарация димеров происходит с недостаточной эффективностью, то матричная функция цепей, содержащих их, нарушается: в комплементарной дочерней цепи в процессе репликации образуется дефект, реализуемый в следующем цикле репликации в разрыв хромосом, обнаруживаемый методами цитогенетического анализа.