» » Радиочувствительность редупликативного синтеза ДНК
Радиочувствительность редупликативного синтеза ДНК

Причем это изменение парадоксально и, по крайней мере при некоторых синдромах, радиочувствительность редупликативного синтеза ДНК не только не увеличена, а, наоборот, значительно уменьшена. Таким образом, изменения в механизмах синтеза ДНК, наряду с нарушением репарации ДНК, может быть причиной увеличения чувствительности клеток больных с нестабильностью хромосом к летальному и, возможно, канцерогенному действию излучений. Что же касается парадоксальности характера изменения радиочувствительности синтеза ДНК, то его связь с увеличенной чувствительностью к летальному действию излучений может быть понята исходя из предположения о роли фиксации репарируемых повреждений в труднорепарируемые. Одно из следствий такой гипотезы, сформулированное ранее, состояло в том, что при вступлении клеток в S-фазу клеточного цикла соотношение между скоростями репарации и фиксации первичных повреждений ДНК может изменяться в сторону преобладания последних. Поэтому в клетках, относительно быстро проходящих через S-фазу митотического цикла, процессы фиксации повреждений могут быть более выражены. Следовательно, ингибирование синтеза ДНК после облучения может быть своего рода защитной реакцией клетки, опосредованной синтезом специальных белков и увеличивающей вероятность репарации первичных повреждений ДНК до того, как они будут фиксированы. Такое предположение согласуется с отмеченной выше «парадоксальной» реакцией на облучение механизмов синтеза ДНК клеток больных с нестабильностью хромосом.

Анализ данных, часть из которых здесь рассмотрена, свидетельствует, что скорость репарации простых повреждений ДНК, в результате взаимодействия которых образуются хромосомные повреждения, меньше скорости репарации разрывов ДНК и большинства других повреждений, определяемых методом щелочного элюирования, но она больше скорости репарации хромосомных повреждений, измеряемых методом преждевременной конденсации хромосом. Изменения структуры хромосом, определяемые последним методом, отличаются от изменений, регистрируемых с использованием фракционированного облучения, а различие в скоростях процессов репарации повреждений ДНК и хромосом, обнаруженное, не может быть объяснено просто тем, что первый процесс предшествует второму, поскольку репарацию повреждений хромосом, индуцируемых блеомицином, можно ингибировать, хотя репарация ДНК при этом не будет нарушена.

Другое предположение состоит в том, что для повреждения хромосом существенна лишь небольшая часть из тех повреждений ДНК, которые индуцируются у-излучением. Такие повреждения, возможно, относятся к классу, во-первых, трудно или медленно репарируемых и, во-вторых, вследствие того, что число этих повреждений очень мало, их нельзя зарегистрировать методом щелочного элюирования. В согласии с гипотезой, обоснованной ранее, Хиттельман и Поллард к числу повреждений ДНК, являющихся редкими, но труднорепарируемыми и поэтому существенными в возникновении хромосомных аберраций, относят двойные разрывы ДНК-Репарация таких повреждений, вероятно, не ингибируется циклогексимидом, о чем свидетельствуют данные, полученные при исследовании методом элюирования нейтральными растворами ДНК клеток китайского хомячка после у-облучения. Однако в тех же клетках циклогексимид эффективно ингибировал репарацию хромосомных разрывов. Сопоставление этих данных как будто противоречит предположению о роли двойных разрывов ДНК в индукции хромосомных разрывов. Однако при использовании традиционного метода оценки процесса репарации хромосом, т. е. при исследовании двухударного механизма возникновения аберраций, о котором говорилось выше, были получены противоречивые данные о чувствительности этого процесса к ингибиторам синтеза белка.

Кроме того, что касается уже повреждений хромосом, определяемых методом преждевременной конденсации хромосом, возможно, что чувствительность определения двойных разрывов методом элюирования нейтральными растворами, использованным, недостаточно велика. Если же с помощью этого метода можно определять лишь те двойные разрывы, которые образуются в результате «взаимодействия» двух однонитевых, то большой скоростью процесса репарации однонитевых разрывов и его нечувствительностью к циклогексимиду можно объяснить кажущуюся быструю репарацию двойных разрывов и нечувствительность ее к циклогексимиду.