Активность определенных генов

Такие изменения, поскольку они также могут сохраняться в дочерних клетках (при условии устранения повреждения первичной структуры ДНК), следует считать также и эпигенетическими. Действительно, в таком случае будет нарушена лишь активность определенных генов, хотя их первичная структура останется такой же, как и до воздействия канцерогена. Таким образом, в понятие генетических мишеней, поражение которых канцерогенами может быть причиной возникновения опухолевой клетки, нужно включить не только ДНК, но и систему репарации ДНК.

Резкие нейрологические нарушения у людей, страдающих одной из форм пигментной ксеродермы, при которой в клетках обнаруживается наследственное снижение активности одного из ферментов, участвующих в репарации апуриновых участков, подтверждают предположение о роли депуринизации ДНК и системы репарации спонтанных повреждений в жизнеспособности клеток и организма.

К сожалению, роль апуриновых участков в радиобиологических процессах, в частности в развитии отдаленных эффектов излучений, изучена очень слабо, и поэтому наш анализ может быть основан лишь на аналогиях и экстраполяциях. Об общности механизмов репарации спонтанных и индуцированных ионизирующим излучением повреждений ДНК в герминативных клетках свидетельствует следующий факт. При мутациях, приводящих к нарушению эксцизионной или пострепликативной репарации ДНК и поэтому увеличивающих радиочувствительность и чувствительность к некоторым химическим мутагенам, обнаруживаются и нарушения мейоза. Что касается роли механизмов репарации апуриновых участков ДНК в радиобиологических эффектах, то один из вопросов состоит в том, участвуют ли апуриновые эндонуклеазы в репарации повреждений ДНК, индуцированных ионизирующим излучением. По крайней мере, часть щелочелабильных связей, образуемых в ДНК после 7-облучения, можно считать апуриновыми участками. Кроме того, данные о том, что апуриновые эндонуклеазы «узнают» и участки ДНК, модифицированные 7-излучением, позволяют считать весьма вероятным, что эксцизионная система репарации апуриновых ДНК участвуют в восстановлении поврежденного ионизирующим излучением генома, хотя апуриновые и 7-эндонукле-азы могут быть и различными ферментами.

Вероятно, репуриназа (по нашей терминологии) или инсертаза (по терминологии Дойча и Линна) также устраняет апуриновые участки, индуцированные ионизирующим излучением. Особенно велика должна быть роль апуриновых повреждений и

Систем их репарации в отдаленных эффектах облучения организма. Ведь образование апуриновых участков в ДНК — один из наиболее вероятных молекулярных механизмов старения и канцерогенеза. Однако и при остром радиационном поражении соотношение между количеством апуриновых участков, образуемых спонтанно и индуцируемых радиацией, и скоростью их устранения может иметь существенное значение. Поскольку скорость спонтанного образования повреждений ДНК Ю3—104 поврежденийч, то выключение системы спонтанной репарации должно привести к накоплению уже в течение 1 ч количества повреждений, по порядку величины равного числу повреждений ДНК, индуцируемых облучением в дозе 10 Гр.

Таким образом, становится очевидным, что состояние систем репарации спонтанных повреждений ДНК может быть одним из важных параметров, определяющих радиочувствительность. Более того, само радиационное поражение может привести к нарушению функции этой системы через структурно-метаболические изменения.

В последние годы исключительно большое развитие получили исследования комбинированного действия тепла и ионизирующего излучения на культивируемые клетки и клетки in vivo. Это связано в значительной степени с тем обстоятельством, что опухолевые клетки, как правило, более чувствительны к тепловому повреждению. Один из механизмов этого феномена может состоять в том, что апуриновые участки, индуцированные прогреванием и облучением, оказывают комбинированный или даже синергетический биологический эффект. Очевидно также, что индуцированные теплом апуриновые участки должны конкурировать за репарирующие ферменты (апуриновая эндонуклеаза или репуриназа). Но в опухолевых клетках количество тепловых повреждений индуцируется, вероятно, больше, чем в нормальных клетках (в тех же условиях прогревания).