» » Роль сшивок ДНК с другими макромолекулами
Роль сшивок ДНК с другими макромолекулами

Роль сшивок ДНК с другими макромолекулами особенно велика в механизмах отдаленных эффектов. Косвенным доказательством этого могут служить данные о том, что, с одной стороны, репарация таких повреждений протекает гораздо медленнее, чем репарация разрывов ДНК или модифицированных оснований. А часть сшивок ДНК — белок, вероятно, репарируется исключительно медленно. С другой стороны, остающиеся после облучения нерепарируемые повреждения могут быть одним из механизмов сокращения продолжительности жизни после сублетального облучения. Кроме того, ранее была обоснована концепция о том, что сшивки ДНК — белок являются фактором, определяющим «физиологическое» старение млекопитающих и, следовательно, ограничивающим их продолжительность жизни.

Что касается механизмов канцерогенеза, то косвенным доказательством роли в них сшивок ДНК — ДНК и ДНК — белок могут служить результаты сравнительного анализа закономерностей взаимодействия с ДНК веществ с различной канцерогенной активностью. В частности, среди класса алкилирующих соединений те из них, которые образуют поперечные ковалентные сшивки в ДНК, могут обладать большей канцерогенной активностью, чем вещества, алкилирующие ДНК без образования в ней значительного числа сшивок ДНК — ДНК или ДНК — белок. Межцепочечные ковалентные сшивки образуются и при аутоокислении ДНК под влиянием малонового альдегида, который, как известно, образуется и в процессе нормального метаболизма. После облучения образование малонового альдегида в клетках может возрастать, и поэтому возникновение межцепочечных сшивок в ДНК, индуцируемое этим метаболитом, вероятно,— один из молекулярных механизмов как спонтанного, так и радиационного канцерогенеза.

Ковалентные сшивки в ДНК могут быть не только межцепочечными, но и внутрицепочечными. К числу последних нужно отнести образование в ДНК пиримидиновых димеров циклобутанового типа под влиянием УФ-облучения ДНК. Образование этих димеров в настоящее время рассматривается как один из наиболее вероятных механизмов канцерогенного действия УФ-облучения.

Накапливается все больше данных о том, что хромосомные аберрации имеют существенное значение в опухолевом росте. Правда, данные эти относятся в основном к спонтанным и индуцированным химическими канцерогенами опухолям. Но поскольку природа их и опухолей лечевой этиологии вряд ли существенно различается, можно полагать, что возникновение хромосомных аберраций — один из критических событий в развитии, по крайней мере, некоторых опухолей, вызванных облучением. Говоря об этом, мы хотели бы подчеркнуть практический аспект рассматриваемой проблемы. Однако в плане проблемы отдаленных эффектов излучений вопрос о механизмах индукции хромосомных аберраций представляет и чисто академический интерес. Дело в том, что если рассматривать повреждение ДНК как многоэтапный процесс, то следует выделить тот этап, на котором развитие легкорепарируемых повреждений ДНК в труднорепарируемые и нерепарируемые завершается возникновением практически необратимых цитогенетиче-ских изменений. Последние оказываются как бы отдаленным эффектом начальных изменений ДНК, многие из которых были легко-репарируемыми.

Иными словами, нарушения структуры хромосом, определяемые цитогенетическими методами, можно рассматривать как один из путей развития генетических повреждений, их фиксации, перехода в трудно - или вовсе нерепарируемое состояние.

С точки зрения теории отдаленных эффектов излучений и в плане разработки практических аспектов радиобиологии (разработка методов оценки рисков и «предельно допустимых» уровней фоновых излучений, выяснение путей снижения канцерогенных и генетических рисков) интересен поиск закономерностей среди данных, касающихся, с одной стороны, повреждений ДНК, а с другой — индукции хромосомных аберраций в облученных клетках. Существуют ли определенные корреляции между двумя рядами этих данных? Можно ли сделать количественные оценки роли определенных повреждений ДНК в индукции хромосомных аберраций? Каково значение «остаточных» повреждений ДНК в этом процессе? В нашу задачу, однако, не входит обзор всех данных о механизмах хромосомных аберраций.

Следует отметить трудности при разработке, казалось бы, наиболее простого подхода при исследовании рассматриваемой проблемы, подхода, состоящего в одновременном определении повреждения и репарации различных генетических нарушений на уровне ДНК и хромосом, в частности, для поиска корреляции между ними.