Два обстоятельства

Таким образом, при более эффективной индукции генетических повреждений, лежащих в основе канцерогенеза, максимум частоты индукции опухолей смещается к меньшим дозам. Что касается парадоксального результата о снижении частоты таких спонтанных опухолей, то для его понимания необходимо принять во внимание два обстоятельства. Во-первых, по гистологическому строению эти опухоли происходят из лимфоидной ткани, отличающейся увеличенной чувствительностью к летальному действию излучения. Во-вторых, как уже отмечалось выше, летальные и канцерогенные эффекты излучений являются конкурирующими событиями.

В случае рентгеновского облучения самцов мышей in utero общая частота их поражения солидными опухолями не изменяется, однако после нейтронного облучения она возрастает и имеет максимум (80—90%), соответствующий дозе облучения в области 0,27—0,45 Гр. При этом наиболее часто поражаются опухолями легкие, печень и кожа. Чувствительность самок мышей к канцерогенному действию излучений еще больше, в максимуме дозовой кривой нейтронного облучения составляет около 100% (при дозе около 4,5 Гр), а рентгеновского — около 80—90% (при дозах облучения 1,5—2 Гр). Столь высокая частота поражения опухолями облученных самок обусловлена в значительной степени чувствительностью к канцерогенному действию излучений их яичника.

Общая частота опухолевых заболеваний после облучения трехмесячных мышей достигает максимума при дозе рентгеновского излучения, равной 5—6 Гр. Тогда около 70% мышей имеют такие заболевания (по сравнению с примерно 40% контрольных

Животных). После облучения нейтронами максимальное значение этой частоты, равное 75—85%, наблюдается при дозе 0,36—1,43 Гр. Так же как и в случае. облучения in utero, наиболее уязвимыми органами оказались легкие, печень и кожа. Наряду с увеличением частоты развития опухолей, облучение животных приводит к зависящему от дозы ускорению этого развития, к уменьшению латентного периода. Этот период резко уменьшается при дозах рентгеновского излучения, равных 3—7 Гр, а нейтронного — при 0,17 Гр. Максимальные эффекты ускорения развития опухолей наблюдаются соответственно при дозах 5—6 и 0,5 Гр. При этом латентный период уменьшается соответственно на 200 и 300 сут.

Мыши в возрасте 19 мес оказались значительно менее чувствительными к канцерогенному действию излучений: рентгеновское излучение вообще не оказывало существенного эффекта, а облучение нейтронами в дозе 1,07—1,43 Гр приводило лишь к небольшому увеличению общей частоты опухолевых заболеваний и уменьшению латентного периода их развития. Исследованную Ковелли с соавторами линию мышей BC3Fi нужно отнести к числу наиболее резистентных к отдаленным эффектам излучений. Так, среднее значение укорочения продолжительности жизни после острого облучения резкоионизирующим излучением мышей обоих полов различных линий и возрастов составляет 4,8%, тогда как в опытах Ковелли с соавторами примерно в 2 раза меньше.

Однако основное заключение, вытекающее из анализа данных о том, что развивающиеся животные более чувствительны к отдаленным эффектам (и по критерию укорочения продолжительности жизни, и по общей частоте солидных опухолей), согласуется с результатами многих других исследований канцерогенных эффектов, индуцируемых излучениями у мышей, крыс, кроликов и обезьян. Почему же, несмотря на накопление спонтанных повреждений ДНК клеток взрослых животных, их чувствительность к канцерогенному действию излучения не увеличивается, а, наоборот, уменьшается? Это может быть связано прежде всего с тем, что с возрастом уменьшается митотическая активность тканей, а она имеет критическое значение в канцерогенном действии различных генотоксических факторов.

Ведь как подчеркивалось выше, вероятность трансформации легкорепарируемого повреждения в труднорепарируемое (или вообще в нерепарируемое) повреждение тем больше, чем меньше «остается» времения для репарации, т. е. чем меньше промежуток времени между возникновением повреждения ДНК и началом синтеза ДНК и вступлением клетки в митоз, в процессе которых легко-репарируемое повреждение может быть трансформировано, соответственно в генную или хромосомную мутации, т. е. в необратимые генетические изменения.

Кроме того, интенсивность деления клеток имеет очень большое значение на втором этапе канцерогенеза — промоции, а также на этапе прогрессии опухолей, т. е. эволюции опухолевых клеток из менее злокачественных в более злокачественные. (В основе такой эволюции лежат увеличение нестабильности ДНК и отбор мутантных клеток).