» » Скорость образования повреждений ДНК
Скорость образования повреждений ДНК

В настоящее время не представляется возможным рассчитать скорость образования повреждений ДНК такого типа, (как правило, определяемых окислением ДНК), потому что величина эта вариабельная, и мы не знаем достаточно точно значения парамсров, от которых она зависит, ни для одного типа клеток. Но можно выявить внутриклеточные метаболиты, которые потенциально наиболее часто вступают в реакции с ДНК клетки. Как было показано ранее, часть из этих метаболитов необходима для осуществления клеточных функций. Было также обосновано, что имеются и такие эндогенные генотоксические агенты, синтез которых генетически не запрограммирован, которые возникают стохастически и реакции которых с клеточными структурами были названы нами ранее боковыми деструктивными процессами. Не останавливаясь на обсуждении биологической роли метаболических повреждений ДНК, отметим, что знание механизмов возникновения таких повреждений необходимо для понимания причин и возрастного нарушения структуры ДНК и ее изменения в отдаленные сроки после облучения.

Еще в начале развития учения о радиотоксинах отечественные радиобиологи — основоположники этого учения А. М. Кузин и Б. Н. Тарусов — подчеркивали необходимость разделить радиотоксины на «первичные» и «вторичные» в зависимости от времени их образования и характера биологического действия. Причем, согласно введенному в 1966 г. представлению, развиваемому в исследованиях последних лет, одно из основных свойств первичных радиотоксинов

Состоит в их способности реагировать с ДНК и вследствие этого повреждать генетический аппарат клетки. В соответствии с обоснованными автором этой книги определениями такое действие радиотоксинов будем называть генотоксическим. Это понятие, разумеется, включает и «мутагенное действие», но является значительно шире последнего. Целесообразность его широкого использования в радиобиологии определяется прежде всего тем, что в отдаленном летальном действии излучения изменения ДНК мутационного характера имеют значительно меньшее значение, чем те повреждения, которые приводят к инактивации генов, уменьшению скорости их транскрипции или к нарушению регуляции их функций. Но и в отдаленных канцерогенных эффектах излучения, наряду с мутагенными изменениями, вероятно, существенное значение имеют и изменения ДНК немутационного характера.

Представление о первичных и вторичных радиотоксинах можно развить на примере простейших из них — полувосстановленных и поэтому весьма активных формах кислорода [супероксидном радикале (О2 ), гидроксильном радикале (ОН), (Н202) или синглетном кислороде (Iq2)1- Все эти вещества индуцируются при действии ионизирующего или УФ-излучения на биологические системы и могут повреждать ДНК. Более того, в относительно небольших количествах все эти агенты образуются и в нормально метаболизирующей клетке. И поскольку при нарушении Метаболизма их количество может значительно возрасти, то изменения метаболизма в облученной клетке может также привести к выработке увеличенных количеств рассматриваемых генотоксических веществ. Таким образом, по времени образования целесообразно различать индуцируемые излучениями в течение ничтожных долей секунды первичные 02 , ОН, Н2О2 и 102 или образуемые в результате изменения метаболизма спустя сутки, недели или даже годы после облучения такие же, но «вторичные» генотоксические агенты.

Анализ, аналогичный тому, который был использован при рассмотрении закономерностей молекулярно-генетического действия химических канцерогенов многих классов, позволяет также ввести понятие проксимального или проксимат-радиотоксина.

Поясним это понятие на примере рассматриваемой группы веществ. Основное значение в молекулярных повреждениях, ответственных за радиационную гибель и, вероятно, трансформацию клетки, имеет гидроксильный радикал. Однако последний может образоваться в результате реакций супероксида с Н202 или ионами железа, а супероксид, в свою очередь, может быть образован, в частности, путем присоединения гидратированного электрона к молекуле кислорода. Таким образом, можно проследить цепь молекулярных событий, которая завершается образованием очень сильного генотоксического агента.

Однако понятие проксимат-радиотоксина или генотоксического агента не является абсолютным. Например, тот же ОН может инициировать переокисление липидов, а перекиси липидов также могут повреждать ДНК. Следовательно, они — более проксимальные, чем ОН.