» » Комбинированное действие на опухолевые клетки
Комбинированное действие на опухолевые клетки

Поэтому в случае комбинированного действия на опухолевые клетки тепла и излучения эффект последнего должен наблюдаться при значительно меньших дозах, чем при аналогичном воздействии на нормальные клетки. Очевидно, изыскание ингибиторов систем репарации апуриновых участков (особенно таких, которые оказывают большее воздействие на репарацию опухолевых клеток) и их использование в сочетании с радиотерапией перспективно. Этот новый подход в радиотерапии окажется особенно эффективным, если подтвердится предположение о том, что соотношения между эксцизионным и одноэтапным механизмами репарации ДНК в нормальных и опухолевых клетках различны.

Скорость спонтанного выщепления из ДНК неповрежденных пиримидиновых оснований примерно на порядок меньше скорости выщепления пуриновых оснований. Однако при радиационном поражении клетки соотношение между количеством апуриновых и апиримидиновых участков должно изменяться в сторону относительного увеличения последних. Поэтому можно предположить, что устранение апиримидиновых участков с помощью репиримидиназы (или пиримидиновой инсертазы) также имеет существенное значение в механизмах репарации повреждений ДНК, индуцированных излучением.

О том, что системы репарации спонтанных повреждений ДНК имеют значение в защите генома от радиационного поражения, свидетельствуют прямые корреляции между частотой спонтанных мутаций и радиочувствительностью бактерий, а также между этой частотой и чувствительностью различных видов дрожжей и других одноклеточных организмов к УФ-излучению.

Доказательством того, что репарирующие ферменты постоянно находятся в активном состоянии в клетке, могут служить данные о том, что ингибиторы синтеза РНК и белка обычно резко не нарушают репарацию повреждений ДНК в облученных животных клетках, т. е. репаративные ферменты можно считать конститутивными. На основании этих и других данных можно полагать, что репарация апуриновых и апиримидиновых сайтов, однонитевых разрывов и, вероятно, других повреждений ДНК должна быть необходима для нормального поддержания функций генома, и эти репарирующие системы должны были возникнуть на ранних этапах эволюции для защиты не столько от экзогенных, сколько от эндогенных генотоксических агентов.

Есть основания полагать, что в спонтанном мутагенезе имеют значение перемещающиеся элементы. Показано, что большинство спонтанных мутаций, супрессируемых Su(Hto), у Drosophi-la melanogaster обусловлены включением мобильного элемента, получившего название «gypsy» («цыган»). Роль таких механизмов в химическом и радиационном канцерогенезе пока только начинает исследоваться. И здесь можно ожидать интересных данных о различиях механизмов спонтанного и индуцированного (химического и радиационного) мутагенеза. В частности, уже известно, что мутагены индуцируют у дрозофилы мутации, не супрессируемые Su(Hw), т. е. возникают по механизмам, возможно, отличным от спонтанных. В последние годы у Drosophila melanogaster описан нестабильный локус white, содержащий простую вставочную последовательность. После рентгеновского облучения мутации в этом локусе определяются большой делецией, являющейся, вероятно, следствием двойных разрывов ДНК.

О взаимодействии механизмов спонтанного и радиационного мутагенеза можно судить, в частности, на основании анализа влияния на последний так называемых мутаторных факторов. К числу их относят факторы рекомбинации самцов у Drosophila melanogaster, индуцирующие у этих организмов различные генные мутации (включая летальные), хромосомные аберрации, стерильность самок и самцов и рекомбинации у последних. Частота распространение этих факторов среди различных популяций дрозофил очень велика, а частота экспрессии небольшая. В случае скрещивания дрозофил у разных линий этот фактор может активироваться. Кроме аутокроссинга эффект MR-фактора может усиливаться при его «пассировании» в течение нескольких поколений у самцов дрозофилы определенной линии.