Роль активных форм кислорода

Роль активных форм кислорода в спонтанном повреждении ДНК. Среди эндогенных факторов существенное значение для жизнедеятельности клетки имеют образуемые в их митохондриях и микросомах супероксидный и гидроксильный радикалы, а также Н2О2. Впервые гипотеза о том, что эндогенно образуемые кислородные радикалы могут повреждать ДНК клетки, причем со значительной скоростью, была сформулирована исходя из анализа молекулярных механизмов старения. Логика анализа была следующей. Во-первых, было сделано заключение об определяющей роли в старении клетки повреждения ее генома. Во-вторых, было показано, что внешние факторы не могут быть причиной такого повреждения и, следовательно, основное значение имеют эндогенные факторы. В-третьих, анализ показал, что «в процессе метаболизма в клетке образуются радикалы типа R00 и Ro» в частности радикалы О2, ОН, возникающие с участием ионов переменной валентности и при аутоокислении различных органических внутриклеточных соединений» и что эти радикалы должны с большой скоростью реагировать с ДНК, индуцируя в ней разрывы полинуклеотидной цепи и вызывая окислительную деструкцию оснований. В-четвертых, основанием для формулировки гипотезы о генотоксическом действии активных форм кислорода послужило, с одной стороны, определенное сходство в «феноменологии» естественного и радиационного старения, а с другой, данные об образовании ОН", О2 и Н2О2 при действии на клетки ионизирующего излучения и роли повреждения ДНК в радиобиологическихэффек-тах. Однако образуемый в процессе метаболизма радикал 02 обладает не только вредным действием (хотя кроме ДНК этот радикал может разрушать также белковые молекулы и индуцировать переокисление липидов мембран), но и иметь определенное физиологическое значение. Прямые данные о физиологической роли молекул О2 состоят в установлении их роли в синтезе простагландинов и в осуществлении макрофагами их фагоцитарной функции. Кстати, приведенные данные позволяют сформулировать вероятный механизм стимулирующего действия малых доз ионизирующего излучения, дополнительный к тем, которые рассмотрены в.

Значение может иметь и образование в клетках 02 и Н202, что при определенных условиях стимулирует метаболизм или даже усиливает иммунологическую защиту путем активирования функции макрофагов. Очевидно, что такая активация может быть обнаружена у тех организмов, у которых она снижена, например, вследствие старения организма или наличия наследственного дефекта в определенном участке метаболического пути, приводящего к резкому уменьшению образования 02 особенно в фагоцитирующих макрофагах. (У фагоцитов больных, страдающих некоторыми заболеваниями крови, резко снижена способность генерировать 02 и Н202 при фагоцитозе, что, вероятно, и является одним из механизмов иммунодефицита у таких больных.) Кроме хорошо известного примера образования 02 с участием ксантиноксидазы возможны и другие пути генерации радикалов ОН и 02. Так, к числу ферментативных и неэнзиматических окислительных реакций, п-ри которых образуется 02 можно отнести аутоокисление катехоламинов, функцию флавиновых дегидрогеназ.

Таким образом, возможны различные реакции, при которых образуются продукты частичного восстановления кислорода и возникают Н2О2, 02 и ОН, имеющие (пато) биологическое значение. Иными словами, кислород является не только основой существования аэробных организмов, но и представляет и то же время потенциальную угрозу для их существования.

В связи с этим к сказанному выше об определенном сходстве «естественного» и радиационного старения добавим, что обнаруживается и другая закономерность — частичное сходство симптомов кислородного отравления и отдаленного лучевого поражения. Подобно облучению в сублетальных дозах, «избыток» О2 в атмосфере, не оказывающей на клетки и организмы летального действия, уменьшает их продолжительность жизни.