» » Спонтанная и индуцированная депуринизация
Спонтанная и индуцированная депуринизация

Так, спонтанная и индуцированная депуринизация или депиримидинизация ДНК приводят к возрастанию нестабильности фосфодиэфирных связей, нестабильность ДНК возрастает также вследствие образования в ней димеров пиримидиновых оснований, индуцированных УФ-излучением или вследствие окислительной деструкции тиминов или протонирования оснований ДНК, индуцированном ионизирующим излучением в модельной системе. В облученном ионизирующим излучением полинуклеотиде поли (У) образование радикала урацила инициирует реакцию последнего с углеводным остатком полинуклеотида, что, в свою очередь, приводит к разрыву цепи этого полинуклеотида и выщеплению урацила. Различные химические модификации ДНК, в том числе метилирование ее оснований, включение в них галлоидированных оснований также увеличивают ее «спонтанную» нестабильность. Примечательно, что в последнем случае, как известно, возрастает и радиочувствительность ДНК. (Кстати, согласно этим данным и развиваемой нами концепции, чувствительность клеток к трансформирующему действию излучений должна возрасти, если часть тиминов в ДНК будет замещена на молекулы бромурацила.)

Из рассмотренных выше данных следует также, что общей характеристикой процесса спонтанного или индуцируемого химическими агентами или излучениями повреждения ДНК являются образование на конечных этапах этого процесса труднорепарируемых и комбинированных повреждений ДНК (особенно различных кова-лентных сшивок в ДНК) и нарушение способности к энзиматиче-скому метилированию этой ДНК. Но есть основания полагать, что именно такие «последствия» индукции повреждений ДНК существенны в спонтанном, химическом и радиационном канцерогенезе.

Повреждение не только ядерной ДНК, но и митохондриальной ДНК может быть важной стадией канцерогенеза. Данные, полученные в последние годы, показывают, что митохондриальные гены у дрожжей и мышей контролируют экспрессию различных белков клеточных мембран, хотя синтез этих белков кодируется ядерными генами. Таким образом, нарушение координации функций ядерного и митохондриального геномов может приводить к изменению функций мембран. Причиной такого нарушения могут быть не только мутации, индуцируемые канцерогенами в мтДНК, но и селекция митохондрий и их вегетативная сегрегация, поскольку сегрегация митохондриальных генов может происходить и в процессе митоза (в отличие от ядерных генов, сегрегация аллелей которых происходит только в мейозе). Таким образом, изменения мтДНК в процессе канцерогенеза могут приводить к нарушению белкового состава мембран, а следовательно, и нарушению взаимодействия между клетками и их реакций на регулирующие сигналы, а также к неограниченной пролиферации клеток.

Второй аспект проблемы роли нестабильности ДНК в радиационном канцерогенезе — возрастание этой нестабильности на различных этапах трансформации. Изложенное выше может служить теоретическим обоснованием этого положения. Однако исследование клеток, трансформированных излучением, не проводилось. Существует много фактов, свидетельствующих о возрастании нестабильности ДНК и хромосом в клетках опухолей, индуцированных химическими канцерогенами или развившихся спонтанно. Так, частота некоторых генных мутаций и хромосомных аберраций в опухолевых клетках больше, чем в соответствующих нормальных клетках.

Наши данные об увеличенной чувствительности ДНК культивируемых человеческих клеток опухолевой линии HeLa к гипертермии по сравнению с культивируемыми диплоидными клетками человека свидетельствуют и об увеличении нестабильности ДНК после превращения клеток человека из нормальных в опухолевые. С этим предположением согласуются и данные, полученные в лаборатории К. Е. Кругляковой об относительном возрастании количества дефектов вторичной структуры ДНК в опухолевых клетках по сравнению с нормальными. Относительно прямым доказательством роли повреждения ДНК в радиационном канцерогенезе могут служить результаты исследований группы Борек с соавт. Авторы обнаружили, что посредством трансфекции клеток NIH3T3 ДНК, выделенной из клеток, которые были трансформированы рентгеновским излучением, можно вызвать трансформацию клеток-реципиентов.