Gi-специфичность

Это предположение доступно прямой экспериментальной проверке. Однако «Gi-специфичность» 3-АМБ может быть обусловлена и тем, что структура хроматина изменяется в зависимости от фазы клеточного цикла таким образом, что именно в Gi-фазе 3-АМБ взаимодействует с репарируемыми повреждениями ДНК, трансформируя их в хромосомные аберрации. И уже известно, что интенсивность поли (АДФ-рибозилирования) определенных белков и некоторые эффекты 3-АМБ являются функцией фазы клеточного цикла.

К числу существенных изменений хромосом, индуцируемых ионизирующим излучением, следует отнести также сестринские хроматидные обмены. Хотя механизм их индукции не известен, можно полагать, что эти механизмы имеют общие звенья с механизмами индукции хроматидных разрывов. Об этом свидетельствует взаимосвязь процессов индукции обоих повреждений. Так, по данным различных авторов, в клетках, облученных ионизирующим излучением, сестринские хроматидные обмены в 35—40% случаев ассоциированы с хроматидными разрывами. Ингибирование синтеза ДНК оксимочевиной также приводит к индукции обоих типов изменений хромосом. Результаты исследования их частоты и распределения в хромосомах в различных клетках китайского хомячка, фибробластах линии D-6 и клетках первичной культуры легкого показывают, что в 30—50% участки хромосом, где обнаруживаются хроматидные обмены, совпадают с участками расположения сестринских хроматидных разрывов. В 20—50% оба типа изменений хромосом совпадают и при индукции их бромдезокси-уридином, фтордезоксиуридином или различными дезоксинуклео-зидами.

Эти данные указывают, что спонтанная частота возникновения сестринских хроматидных обменов и хроматидных разрывов увеличивается вследствие дисбаланса предшественников ДНК и ингибирования ее синтеза, а индукция этих цитогенетических изменений ионизирующим излучением определяется частично общими механизмами.

Таким образом, в развитии повреждений генома, определяемых цитогенетическими методами, существенное значение имеют нерепарированные, остаточные повреждения ДНК. Считается общепризнанным, что хромосомные аберрации — одна из основных причин репродуктивной гибели клеток после облучения. Вероятно, что такая гибель имеет значение в тех отдаленных патофизиологических изменениях органов облученных животных, которые определяются процессами атрофии и изменениями функции сосудов (в основном вследствие гибели составляющих их стенку эндоте-лиальных клеток) и межклеточного вещества (в частности, вследствие гибели паренхиматозных клеток, ведущей к увеличению количества межклеточного вещества). Таким образом, остаточные повреждения ДНК частично могут определять и такие отдаленные эффекты. Однако особенно существенна их роль в развитии опухолевых заболеваний в отдаленные сроки после лучевого поражения. Действительно, имеются данные, позволяющие полагать, что, во-первых, хромосомные аберрации — одна из причин трансформации нормальной клетки в опухолевую, а во-вторых, что нерепарированные повреждения ДНК имеют в этом процессе критическое значение.

Хотя опубликовано большое число работ, посвященных исследованию феноменологии сокращения продолжительности жизни различных экспериментальных животных в отдаленные сроки после облучения, молекулярные и клеточные изменения, ответственные за такиеэффекты, исследованы очень слабо. Как отмечено выше, у млекопитающих сокращение продолжительности жизни после облучения в сублетальных дозах в основном определяется учащением опухолевых заболеваний. Следовательно, существенное значение имеют те молекулярно-клеточные изменения, развивающиеся в облученном организме, которые лежат в основе радиационного канцерогенеза. Однако определенное значение имеет снижение продолжительности жизни, непосредственно не обусловленное канцерогенезом. Какие это изменения? Имеют ли они сходство с теми молекулярными, клеточными и тканевыми изменениями, которые происходят в процессе «нормального» старения? Какова роль в этих изменениях повреждения ДНК? Постараемся на отдельных примерах приблизиться к ответам на поставленные вопросы.