Низкая активность

Если же в митохондриях такое ограничение функции кДНКазы невозможно, то при ее транспорте в них их мтДНК будет разрушена.

При достаточно низкой активности этой ДНКазы она участвует в репарации ДНК, причем ограничение ее активности после повреждения ДНК ядра обычно достигается благодаря тому, что образование в ДНК повреждений стимулирует поли(АДФ-рибозо) синтетазу. В случае программированной гибели клетки или разрушении ее при старении ограничивающие механизмы не срабатывают, и «репарирующая» ДНКаза становится «киллерной».

К числу механи-змов, ограничивающих активность кДНКазы, нужно отнести и ДНК-полимеразу, которая своевременно переключает инцизионный и эксцизионный этапы репарации ДНК на этап репаративного синтеза ДНК. При старении клетки создается своеобразный порочный круг, когда нарушение функций митохондрий и структуры их ДНК (термодинамически обусловленное неспособностью митохондрий функционировать без образования генотоксических радикалов и без локальных флуктуации тепловой энергии) приводит к замедлению редупликации их ДНК. Это делает мтДНК более уязвимой к повреждению всеми рассмотренными выше генотоксическими факторами, что, в свою очередь, замедляет репродукцию митохондрий в целом, поскольку некоторые их белки синтезируются в них самих. Этот результат теоретического анализа согласуется с известными данными о том, что при старении пост-митотических клеток репродукция митохондрий нарушается, среди них обнаруживаются дегенеративные формы, а размер их популяции может существенно уменьшаться. Такие изменения должны привести к увеличению уязвимости ядерной ДНК к генотокси-ческим факторам, в частности, вследствие снижения активности супероксиддиомутазы, нарушения гомеостаза Са2+ и снижения упомянутых механизмов ограничения активности кДНКазы. Последствия таких изменений усиливаются синергетически вследствие снижения с возрастом способности к репарации ДНК, что может быть обусловлено нарушением способности митохондрий поставлять кофакторы (особенно АТФ), необходимые для репарации ДНК. Следовательно, программа ограничения репродуктивного потенциала митохондрий и постепенное снижение этого потенциала при старении могут быть связаны с программой ограничения митотического потенциала клеток и их программой терминальной дифференцировки. В таком смысле можно говорить и о программе старения. Парадокс состоит в том, что эта «программа» включает стохастические молекулярные события, а последние активируют программу.

В опухолевых клетках такая программа не срабатывает: их митотический потенциал и, следовательно, репродуктивный потенциал их митохондрий практически не ограничены. В свете изложенного выше теперь будет легче связать эти биологические свойства опухолевых клеток с их резко сниженной зависимостью от содержания во внеклеточной среде Са2+ и изменений митохондрий при канцерогенезе. В связи с этим интересно, что переокисление липидов в мембранах митохондрий и соотношение NAD(P) и NADP(H) —одно из важных звеньев регуляции транспорта Са2+ из цитозоля в митохондрии или в обратном направлении.

Мы подробнее остановились на механизмах программированной гибели клетки, включающих разрушение ДНК, не только вследствие биологической значимости этих механизмов, в частности их вероятной роли в развитии таких отдаленных эффектов излучений, как атрофия тканей и органов и связанных с ними феноменов.