Критерий защитной реакции клеток

Скорее, наоборот,— это критерий защитной реакции клеток, так как в результате ингибирования редуплика-тивного синтеза ДНК увеличивается вероятность репарации первичных повреждений ДНК до того, как в S-фазе клеточного цикла эти повреждения будут трансформированы в труднорепарируемые повреждения.

До последнего времени при обсуждении наследственных дефектов в репарации ДНК ограничиваются рассмотрением лишь восстановления - первичной структуры ДНК. Однако еще в 1978 г. было теоретически обосновано положение о том, что значение имеет и полнота восстановления ДНК на более высоких уровнях организации. В последние годы было получено доказательство изменения конформации поврежденной ДНК в процессе ее репарации. Но при этом полагали, что если первичная структура ДНК восстановилась, то «автоматически» восстанавливаются и более высокие ее уровни организации. Это, наверное, не так. Более того, есть основание полагать, что, во-первых, репарация структуры хроматина в целом — активный процесс, протекающий (катализируемый) с участием определенных ферментов. Во-вторых, что в развитии биологических эффектов излучений имеют значение как скорость, так и степень полноты репарации суперструктуры ДНК.

Неполнота или ошибки в репарации ДНК на уровне ее суперструктуры есть и один из отдаленных молекулярных эффектов излучений, и в то же время такое последствие облучения может иметь существенное значение в развитии отдаленных эффектов на уровне клеток и целостного организма. Более того, можно полагать, что при некоторых наследственных синдромах с нестабильностью хромосом имеется наследственное нарушение в механизмах репарации ДНК на уровне ее суперструктуры хроматина.

Рассмотренные синдромы нестабильности хромосом относятся к числу наследственных синдромов с рецессивным типом наследования, но известны синдромы с перестройкой хромосом и предрасположенностью к опухолевым заболеваниям, наследуемые по доминантному типу, при которых опухоли поражают определенные ткани на определенной стадии. Анализ цитогенетических данных, полученных при исследовании фибробластов кожи больных злокачественными новообразованиями с таким типом наследования (семейный полипоз толстого кишечника, синдром Гарднера, семейная лейкемия детей, наследственная ретинобластома), показывает, что хромосомные перестройки при этих синдромах обусловлены «предраковой» мутацией, причем их характер является сайт-специфическим и аналогичным характеру перестроек, индуцируемых вставками или транспозируемыми элементами.

Таким образом, существуют предраковые гены с доминантным типом наследования, способствующие рекомбинации хромосом в соматических клетках. Кстати, одно из следствий концепции автора, которое было сформулировано еще в 1970 г., а затем теоретически развивалось в 70-е [11 —14] и 80-е годы [19—22], состояло в том, что канцерогенез связан с активацией механизмов генетической рекомбинации.

Хорошо известно, что у бактерий и некоторых высших организмов существуют инсерционные элементы или транспозируемые генетические элементы, вызывающие большие перестройки хромосом или контролирующие экспрессию генов, будучи, например, сигналами инициации или, наоборот, терминации синтеза РНК. Аналогичные элементы могут нарушать дифференцировку клеток млекопитающих, инициируя канцерогенез.

Представление об онкогенах (продукты которых, вероятно, нарушают регуляцию клеточного деления) можно дополнить представлением о генах, способствующих или определяющих трансформацию клеток увеличением нестабильности ДНК, или активацию механизмов генетической рекомбинации между определенными ло-кусами, например, особенно чувствительными к транслоказе, или нарушающих дифференцировку клеток через механизмы инсерции и разрегуляции механизмов транскрипции. Совокупности таких генов противостоят антионкогены. О существовании последних свидетельствуют известные факты, что образуемая при слиянии нормальной клетки с опухолевой гибридная клетка теряла признаки злокачественности. Значит, в нормальной клетке содержались гены, не активные в опухолевой клетке, которые подавили функцию онкогенов, активированных в последней. О существовании антионкогенов можно судить также на основе анализа закономерностей, обнаруживаемых в других областях генетики рака.