Отдаленные сроки

5. Из одного из основных заключений, сделанных в этой книге — о возрастании нестабильности генетического вещества (на уровне ДНК и хромосом) в отдаленные сроки после облучения вытекает, что в отдаленные сроки после облучения клетки оказываются в «гипермутабельном» и «гипертрансформабельном» состоянии, т. е. длительное время после облучения чувствительность клеток к мутагенному и канцерогенному действию химических и физических факторов должна быть повышена. Интересно сопоставить увеличение нестабильности ДНК и хромосом в отдаленные сроки после облучения с фактами, полученными онкологами, о том, что высокозлокачественные клоны опухолевых клеток обладают повышенной мутабильностью, т. е. увеличенная генетическая нестабильность является не только одним из условий развития ранних стадий канцерогенеза, но и его завершающих стадий — прогрессии опухолей. Согласно концепции А. И. Воробьева, генетическая нестабильность — основная важнейшая особенность опухолевой клетки. Развивая эту концепцию дальше и исходя из изложенного выше, мы приходим к следующему: если для протекания начальных этапов канцерогенеза достаточно определенного уровня увеличенной нестабильности ДНК и хромосом, то опухолевый рост связан с включением механизмов, которые неуклонно увеличивают этот уровень. Конечно, такой же результат получится, если будут постепенно выключаться элементы системы поддержания генетической стабильности. А таких элементов существует много. Ведь даже у дрожжевой клетки уже идентифицировано около 100 генетических локусов, контролирующих репарацию ДНК. В клетках млекопитающих таких локусов, вероятно, не меньше. О том, что их много, свидетельствуют генетические заболевания с нарушением репарации ДНК и увеличенной генетической нестабильностью.

Ферменты, обезвреживающие эндогенные генотоксические метаболиты или регулирующие «правильное» соотношение предшественников ДНК и другие белки, ответственные за точность редупликации генетического вещества или метилирование ДНК,— все это пока немногие из известных нам элементов системы поддержания генетической стабильности. Теперь, наверное, становится очевидным, что в значительной части генома закодирована информация для синтеза белков, поддерживающих его стабильность. Изменения в этой части генома и могут стать причиной возрастающей во времени (или в ряду клеточных поколений) генетической нестабильности. Если же таких изменений не происходит, то системы репарации ДНК в клетках человека с достаточно большой эффективностью могут устранять спонтанные повреждения ДНК без возрастания ее нестабильности в ряду клеточных поколений.

Такое заключение вытекает из того, что во-первых, в каждой клетке содержатся протоонкогены; во-вторых, в случае гибели клеток в организме (а часть клеточной популяции гибнет после облучения в дозах, во много раз меньших среднелетальных для организма) их ДНК, а следовательно, и их протоонкогены могут проникать в жизнеспособные клетки; в-третьих, есть основания полагать, что облучение донорных клеток или внедряемой в них ДНК увеличивает частоту трансфекции и мутаций переносимых в клетку генов, т. е. можно предвидеть, что происходящие в отдаленные сроки после облучения гибель одних клеток и увеличенная генетическая нестабильность жизнеспособных клеток — синергетически взаимодействующие механизмы трансформации. Получается, что в основе опухолевого роста лежит гибель одних клеток и опосредованное этой гибелью увеличение митотического потенциала и митотической активности у других, у которых может к тому же выключаться «программа» их гибели. Таким образом, распространенную когда-то, а затем забытую концепцию о роли селекции (пре)трансформированных клеток на начальных этапах канцерогенеза можно считать частично правильной.

Истории науки известно множество примеров плодотворности взаимного влияния и обогащения сначала, казалось бы, весьма различных областей науки. К сожалению, в биологии исторические обстоятельства не сильно благоприятствуют такому влиянию, как в физике, (например, как в случае взаимообогащения теорий сверхпроводимости и сверхтекучести). То же имеет место и в биологических науках и можно полагать, что идеи, объясняющие механизмы отдаленных и комбинированных эффектов излучений или нестабильности ДНК, будут способствовать развитию друг друга.