Генетические заболевания

Поэтому были предсказаны генетические заболевания, для которых характерны названные симптомы, обусловленные нарушением процесса метаболизма кислорода. В последнее время получено доказательство, что такие заболевания действительно встречаются. В клетках, вероятно, существует равновесие между активностью СОД и образованием реактивных форм кислорода (и образуемых в результате окисления или «ускользания» с нормального пути реакций кислорода). При старении это соотношение может изменяться не только вследствие увеличения продукции супероксида, но и вследствие уменьшения активности СОД. Все эти вопросы, вероятно, представляют большой интерес в плане механизмов развития отдаленных эффектов излучений, механизмов радиационного старения и канцерогенеза. Очевидно теперь и значение исследования этих вопросов для разработки новых путей защиты организма человека от отдаленных эффектов излучений.

Большой вклад в генетическую нестабильность вносит самый сильный для клеток кожи из внешних генотоксических агентов — УФ-излучение. Исходя из интенсивности достигающего клеток кожи человека УФ-излучения солнечного света в южных широтах Северного полушария, зависимости выхода димеров от дозы УФ-облу-чения можно рассчитать, что в каждой клетке человека с белой кожей в полдень в течение часа пребывающего на солнце образуется

Примерно 5 104 пиримидиновых димеров. Большая часть из них вырезается из ДНК с помощью эксцизионной системы ее репарации. Действительно, «насыщение» этой системы репарации наблюдается лишь при дозе УФ-облучения ( = 254 нм), равной 20 Джм2. При такой дозе в каждой клетке человека образуется примерно 2 106 димеров.

Как показано ниже, один из основных генетических эффектов излучений в соматических клетках человека состоит в длительном сохранении после облучения популяции клеток с измененными хромосомами. Вероятное, хотя и не единственное объяснение этого явления состоит в том, что после облучения нестабильность хромосом возрастает. Но уже давно известны наследственные заболевания человека с увеличенной нестабильностью хромосом. При таких заболеваниях обычно резко увеличена предрасположенность к опухолевым заболеваниям, обусловленная, вероятно, наблюдаемым при этих заболеваниях нарушением репарации ДНК и увеличением частоты спонтанных повреждений ДНК. Таким образом, сравнительный анализ имеющихся данных о нестабильности хромосом при наследственных синдромах и после облучения полезен в нескольких аспектах. Во-первых, для понимания роли увеличения спонтанной нестабильности ДНК и нарушения репарации ДНК в образовании хромосомных аберраций. Во-вторых, для понимания взаимодействия спонтанных и радиационных повреждений ДНК в формировании отдаленных генетических эффектов. В-третьих, для выяснения роли увеличенной нестабильности ДНК и хромосом в таких «естественных» и радиационных отдаленных соматических эффектах, как снижение жизнеспособности организма (нарушение развития и укорочение его продолжительности жизни, нарушение функций иммунологической защиты) и увеличение его предрасположенности к опухолевым заболеваниям. В частности, из развиваемой концепции вытекает, что клетки и ткани больных с наследственными синдромами нарушения репарации ДНК и увеличенной нестабильностью ДНК и хромосом должны быть более чувствительными к канцерогенному действию излучений. Уже имеющиеся данные подтверждают это следствие из гипотезы. Однако рассматриваемые нами соотношения между нестабильностью ДНК и хромосом и нарушением репарации ДНК, с одной стороны, и канцерогенными эффектами излучений, с другой, не учитывают конкурирующих взаимоотношений между этими и летальными эффектами излучений, т. е. при достаточно больших дозах облучения вследствие большой радиочувствительности клеток с увеличенной нестабильностью ДНК

И хромосом соотношение летального эффекта к канцерогенному будет больше, чем для нормальных клеток. Иными словами, канцерогенная эффективность излучений для клеток больных с рассматриваемыми синдромами должна быть больше при относительно небольших дозах облучения. Но поскольку средние летальные дозы облучения во много раз больше фоновых или тех, под воздействием которых человек может находиться по медицинским показаниям или при каких-либо определенных видах профессиональной деятельности, то верным остается заключение об относительно увеличенной чувствительности клеток и тканей больных с увеличенной нестабильностью хромосом к канцерогенному действию излучения. Аналогичный анализ может быть проведен и в отношении других отдаленных соматических эффектов излучений с той поправкой, что роль повреждений ДНК и хромосомных аберраций в механизмах других, кроме канцерогенных, отдаленных эффектов, наверное, меньше.