Роль фонового излучения

Возможно, роль фонового излучения в «спонтанном» мутагенезе действительно небольшая, но все же по оценкам ряда авторитетных генетиков этот вклад составляет более 5%. Кроме того, как отмечалось выше, радиобиологи и практически все специалисты по радиационному канцерогенезу считают, что даже небольшое увеличение фона ионизирующих излучений повышает частоту «спонтанных» опухолевых заболеваний. Объяснить совокупность всех полученных результатов можно, если предположить, что в канцерогенном действии излучений имеют значение триггерные молекулярные механизмы, включаемые (активируемые) даже таким количеством индуцируемых повреждений ДНК, которое много раз меньше количества спонтанных повреждений ДНК, возникающих во время облучения. Такие механизмы могут быть не только внутриклеточными, но и надклеточными, связанными в основном с изменением нейрогормональной регуляции. Конечным результатом

Действия этих механизмов, очевидно, является активация тех или иных протоонкогенов. Эта активация связана с изменением митотической активности. Поэтому можно предвидеть, что транскрипция ДНК онкогенов (или протоонкогенов) усиливается при активации клеточных делений, например при регенерации печени. Такое предположение согласуется и подкрепляется тем фактом, что канцерогенные эффекты физических и химических факторов усиливаются, если их действие сочетается с активацией митотической активности (например, со стимулами, вызывающими регенерацию печени).

В последнее время в ДНК-облученных клеток обнаружен 5-(оксиметил)урацил, причем количество этого продукта, образуемого в ДНК в расчете на единицу дозы облучения, in vivo во много раз больше, чем при облучении ДНК в растворе. И это несмотря на то, что тимин в ДНК in vivo на несколько порядков менее чувствителен к атаке радикалом ОН, чем тимин ДНК, облученной в растворе. То есть в клетке, вероятно, существуют и механизмы (возможно, энзиматические) усиления радиационного поражения ДНК.

4. Относительно малые дозы излучений могут включать не только механизмы разрушения (или саморазрушения) или малигни-зации клеток и тканей, но и механизмы защиты. Причем, казалось бы, даже противоположные по функции механизмы могут иметь общие звенья. Это не только определенные нуклеазы, активируемые после облучения и участвующие и в «программированной» гибели и вероятно в «программированной» защите (как репарирующие ферменты) и в канцерогенезе (например, как механизм активации онкогенов). Это также механизмы ингибирования синтеза ДНК (тоже с участием «активированных» или вновь синтезированных ферментов), которые могут приводить к индукции хромосомных аберраций и гибели клетки и в то же время способны создать условия (предоставить время) для более полной репарации ДНК.

Предположение об индукции в облученных клетках репарирующих ферментов было теоретически предсказано в 1970 г. и затем подтверждено при исследовании клеток различных типов. Но теперь есть основания полагать, что по крайней мере в некоторых клетках (в частности, в растительных) индуцируются также иного типа белки, в частности, стабилизирующие другие белки. К числу таких белков могут быть отнесены протеинкиназы. Действительно, фосфорилирование белков, как показывает теоретический анализ, может увеличить стабильность белков в клетке. Продукты ряда онкогенов являются протеинкиназами, активность которых может резко возрастать под влиянием химических и физических (различные виды излучений) канцерогенов. Предсказание об одновременной индукции в клетке под влиянием облучения и защитных, и канцерогенных, и «самоубийственных» механизмов согласуется с выявленной на основании данных литературы необычной зависимостью частоты развития опухолей у людей от дозы фонового излучения: сначала эта частота возникает с дозой, затем уменьшается, а потом с увеличением дозы снова возрастает. Такая закономерность как раз и показывает существование двух типов молекулярных изменений («канцерогенных» и «антиканцерогенных»), активности которых по-разному зависят от дозы облучения, и поэтому преобладающее значение имеет то одна из них, то другая. Из различий в закономерностях канцерогенного действия ионизирующих излучений с высокой и низкой плотностью ионизации вытекает и несходство механизмов их канцерогенного действия. Это различие может состоять и в том, что плотноионизирующие излучения индуцируют ошибочные системы репарации ДНК, функция которых и «ответственна» за трансформацию. Репарация же повреждений ДНК, индуцируемых редкоионизирующим излучением, осуществляется в основном или даже целиком с помощью эксцизионных, гораздо более точных механизмов репарации ДНК. Роль нарушений взаимодействия ДНК с ядерным матриксом в канцерогенном действии обоих видов ионизирующих излучений, а также неионизирующих излучений, вероятно, также резко различна.