Сохранение устойчивости

Например, известно, что развитие опухоли Вильмса или ретинобластомы определяется специфической для каждой из этих болезней наследственной рецессивной мутацией. То есть для сохранения устойчивости к той или иной болезни необходимо и достаточно сохранения нормальным одного аллеля. Такой ген и можно называть антионкогеном. Правда, из приведенного примера следует лишь существование двух антионкогенов, защищающих организм человека от названных форм опухолей. Однако есть основание полагать, что сформулированная закономерность справедлива и для других опухолевых заболеваний причем не только человека, но и других животных. Описана одна из форм нейробластомы дрозофилы, также развивающаяся лишь в случае мутации обоих нормальных аллелей одного из генов (по выделенной терминологии антионкогенов). Такие гены уже клонированы, и таким образом, имея в руках «ДНК-зонд», можно теперь методом гибридизации «разыскивать» и антионкогены, локализуемые на той или иной хромосоме клетки человека. Конечно, такой поиск будет успешным при условии, если антионкогены, подобно некоторым из известных онкогенов, эволюционно консервативны. Из изложенной концепции следует, что, во-первых, если мутирован вследствие генетического заболевания хотя бы один аллель антионкогена, то вероятность возникновения мутаций обоих аллелей после облучения резко возрастет. То есть чувствительность организма к канцерогенному действию излучения в этом случае будет резко увеличена. Во-вторых, из анализа характера возрастной зависимости частоты опухолевых заболеваний также следует, что для его развития в клетке должно произойти, как минимум, 2 мутации. То есть мутации в аллелях определенного антионкогена могут быть «приобретенными» (возникать только в соматических клетках). Очевидно, что синергетическое канцерогенное действие излучений и химических канцерогенов мутагенов может быть следствием поражения ими обоих аллелей. Но «вторым мутагеном» может быть и само время (старение организма). В-третьих, специфичность мутаций антионкогенов в отношении определенных форм опухолевых заболеваний и некоторые другие данные свидетельствуют, что одна из функций антионкогенов — направлять и поддерживать определенную дифференцировку клеток [в противоположность относительно неспецифической нормальной функции протоонкогенов — стимулировать (регулировать) клеточное деление]. Таким образом, сформулированная концепция, наверное, будет полезна для целенаправленного изучения механизмов не только канцерогенного, но и тератогенного действия излучений. Но вопрос о механизмах тератогенных (отдаленных) эффектах излучений, к сожалению, пока изучен недостаточно, чтобы можно было сейчас обсуждать его детальнее.

Имеется доказательство того, что большинство клеточных эффектов, например хромосомных аберраций, делеционных генных мутаций, гибель клетки, обусловлены взаимодействием двух «субповреждений», возникающих достаточно близко друг к другу в пространстве и во времени. Не только для репарирующих, но и для других генетических ферментов нарушение их функции происходит при сочетании нескольких повреждений в участке их функционирования на ДНК. Так, наиболее вероятным механизмом нарушения функции РНК-полимеразы является образование в ДНК разрывов, сопровождаемое повреждением в этом участке сахарного остатка или основания. Следовательно, труднорепарируемые повреждения и в то же время тяжелые по эффекту на функции ДНК могут быть образованы вследствие прямого попадания квантов или частиц в ДНК или взаимодействия двух или нескольких легко-репарируемых (сублетальных) повреждений ДНК.

Синергизм при комбинированном воздействии ионизирующего излучения и других факторов на уровне ДНК может быть обусловлен тем, что в одном участке ДНК образуются два типа повреждений. И хотя каждый из них в отдельности является репарируемым, при их совместном образовании репарация становится невозможной.

В качестве примера сравним действие на ДНК клеток включенных в нее радиоактивных атомов 1251 и 3Н. Можно полагать, что большая эффективность распадов 1251 обусловлена относительно большей частотой индукции в одном участке и разрыва цепи и модификации сахара и основания. Причем такая модификация мешает репарации одно и двунитевых разрывов. Действительно, в случае распада 1251 значительный процент разрывов ДНК оказывается труднорепарируемым.