Нестабильностью хромосом

Причем в клетках больных с нестабильностью хромосом и увеличенной предрасположенностью к опухолевым заболеваниям эти белки, в том числе и кластогенный фактор, синтезируются конститутивно. Таким образом, подтверждается предположение, сформулированное на основании теоретического анализа о том, что один из молекулярных механизмов нестабильности ДНК при определенных наследственных синдромах состоит в «спонтанной» индукции в них sos-реакции. Общее же заключение состоит в том, что начальные этапы канцерогенеза напоминают индукцию sos-ответа в бактериальных клетках, и это проявляется в некоторых сходных молекулярных событиях (повреждение ДНК, ингибирование репликации, индукция определенных белков и т. д.).

Сравнение эффектов 3-аминобензамида на нормальные клетки и клетки, дефектные по репарации ДНК, может служить одним из подходов для выяснения природы нарушений репарации ДНК, если исследовать действие этого ингибитора поли после предварительной обработки клеток генотоксическими агентами.

Клетки больных атаксией телангиэктазией не только более чувствительны к такому комбинированному воздействию, но и в них уменьшен (по сравнению с нормальными клетками) синтез поли (АДФ-рибозо) синтетазы после у-облучения.

Первичный (генетический) дефект, ответственный за спонтанную нестабильность хромосом и клинические симптомы больных, страдающих анемией Фанкони, можно связать с нарушением репарации межцепочечных сшивок ДНК—ДНК, поскольку известно, что клетки этих больных обладают увеличенной чувствительностью к ал-килирующим агентам, вызывающим такие повреждения. В то же время чувствительность этих клеток к монофункциональным алки-лирующим агентам, не вызывающим образования таких сшивок, обычно не нарушена. Однако наблюдается противоречивость данных об изменении способности к репарации различных повреждений ДНК в клетках больных анемией Фанкони по сравнению с нормальными клетками.

Гипотеза о том, что хромосомная нестабильность клеток больных анемией Фанкони определяется увеличенной нестабильностью их ДНК, которая, в свою очередь, обусловлена увеличением повреждаемости ДНК активными продуктами метаболизма, подтверждается данными о нарушении механизмов защиты от таких веществ в этих клетках. В частности, имеются данные об уменьшении в них активности СОД, защищающей клетки от 02. Кроме того, обнаруживается корреляция между содержанием 02 и частотой хромосомных аберраций в лимфоцитах больных анемией Фанкони, причем эта частота уменьшается после обработки их СОД или каталазой.

Авторы исследовали чувствительность лимфоцитов периферической крови, полученных от 8 больных анемией Фанкони, 14 гетерозигот и 9 здоровых людей, к таким прооксидантам, как диэпоксибутан, Н2О2 и бутилгидропероксид. Все эти вещества вызывали резкое увеличение частоты хромосомных разрывов в гомо - и гетерозиготах по гену, ответственному за развитие анемии Фанкони. Обработка клеток этих больных антиоксидантами частично приводила к уменьшению спонтанной нестабильности хромосом клеток гомозигот, а также нестабильности, индуцированной в этих клетках диэпоксибутаном или Н2О2. Кстати, эти данные могут служить еще одним доказательством роли Н2О2 в спонтанной нестабильности ДНК и хромосом. Что же касается такой нестабильности в клетках больных анемией Фанкони, то в них она увеличена, вероятно, вследствие снижения функции механизмов защиты генетического аппарата от эндогенных генотоксических агентов рассматриваемого класса. Однако защитное действие СОД на хромосомы клеток больных анемией Фанкони и, наоборот, повреждающее действие на генетический аппарат этих клеток высоких концентраций О2 наблюдали не во всех работах. Кроме того, при исследовании эффектов про - и антиоксидантов на хромосомы в не определяли скорость пролиферации лимфоцитов, и поэтому не исключено, что защитный эффект антиоксидантов связан с их влиянием на клеточный цикл.

Увеличенная радиочувствительность клеток, полученных от людей с синдромом нестабильности хромосом, может быть связана также с нарушением механизмов синтеза ДНК. При нескольких таких синдромах, в частности при атаксии телангиэктазии, редупли-кативный синтез ДНК после облучения ингибируется в гораздо меньшей степени, чем в случае облучения нормальных клеток. Раньше полагали, что ингибирование редупликативного синтеза

ДНК в клетках под явлением облучения является критерием их радиочувствительности.