Группа Престона

Но и группа Престона наблюдала, что обработка 3-АМБ клеток после рентгеновского облучения приводит к увеличению частоты дицентрикбв, индуцированных рентгеновским излучением. Значит, эффект 3-АМБ есть на лимфоцитах, находящихся в Gi-стадии клеточного цикла. Однако при облучении быстрыми нейтронами эффекта 3-АМБ на частоту аберраций не было обнаружено и на клетках, находящихся в Go- или Gi-фазах.

На основании результатов сравнительного исследования закономерностей индукции хромосомных аберраций рентгеновским излучением и быстрыми нейтронами в присутствии или отсутствие ара-с можно, в частности, полагать, что значительная часть индуцируемых рентгеновским излучением хромосомных аберраций возникает вследствие взаимодействия поврежденных оснований (такое взаимодействие происходит в процессе репарации этих повреждений). Аберрации же, индуцированные нейтронами, обусловлены в основном взаимодействием повреждений ДНК другого типа — двойных разрывов, причем индуцированных в результате прямого попадания нейтрона в ДНК.

На симпозиуме по нейтронному канцерогенезу также подчеркивалось, что механизмы индукции хромосомных аберраций редкоионизирующим или нейтронным излучениями различаются. Такое различие, вероятно, обусловлено различной частотой, с какой индуцируются этими видами излучений в ДНК повреждения оснований и двойные разрывы и вероятностями ошибки в процессе репарации таких повреждений (индукцией ошибочной репарации после нейтронного облучения). Исходя из сказанного, можно понять и приведенные данные о влиянии 3-АМБ на хромосомные аберрации, индуцируемые различными видами излучений. В результате ингибирования этим веществом синтеза поли(АДФ-рибозы) регуляция эксцизионной репарации нарушается, поскольку при этом ингибируется функция ДНК-лигазы и нарушается структура хроматина. Это облегчает взаимодействие обычно репа-рируемых повреждений ДНК (брешей) вследствие их накопления в результате ингибирования последних этапов репарации и увеличения времени, в течение которого происходит такое взаимодействие, что также обусловлено незавершенностью репарации ДНК. Изменение структуры хроматина также может облегчать взаимодействие легкорепарируемых повреждений ДНК, приводящее к хромосомной аберрации.

Эти рассуждения аналогичны анализу закономерностей взаимодействия повреждений ДНК, индуцируемых спонтанно или химическими канцерогенами. Такой анализ сделан нами в 70-е годы. Общий вывод из заключений, сделанных тогда и теперь о роли необратимых генетических изменений в канцерогенных эффектах излучений и химических канцерогенов состоит в том, что эти эффекты в значительной степени определяются конкуренцией между, с одной стороны, процессами репарации ДНК и взаимодействием повреждений и переходом их (фиксацией) в трудно-или вообще нерепарируемые повреждения — с другой. Парадоксально, что молекулярные события, облегчающие такую фиксацию, могут быть идентичны молекулярным событиям, ускоряющим репарацию ДНК.

Особенно важно отыскать такие молекулярные изменения, в частности структуры хроматина, которые, ускоряя процесс репарации (без снижения его точности!) одних повреждений ДНК, одновременно тормозили бы фиксацию других повреждений в труд-норепарируемые.

Возвращаясь к различиям между пострадиационными эффектами 3-АМБ на частоту хромосомных аберраций, индуцируемых рентгеновским излучением или нейтронами, отметим, что эти различия могут быть связаны с изменениями под влиянием 3-АМБ эксцизии поврежденных оснований. Действительно, многие данные свидетельствуют о роли поли(АДФ-рибозы) в эксцизии оснований ДНК, модифицированных в результате облучения. Это может быть также связано с изменением тех параметров структуры хроматина, которые определяют доступность поврежденных участков ДНК к репарирующим ферментам. В последние годы показано, что в изменении структуры хроматина клеток млекопитающих участвует топоизомераза. Она принимает участие, вероятно, и в репарации ДНК и регулируется через присоединение к ней поли (АДФ-рибозы). Сделанные заключения можно связать с результатами, о том, что ингибитор топоизомеразы снимает потенцирующий эффект 3-АМБ на индукцию рентгеновским излучением дицентриков, а сам 3-АМБ влияет на частоту хромосомных повреждений, индуцируемых лишь в Gi-фазе клеточного цикла. Но для такого объяснения нужно сделать предположение, что активность топоизомеразы зависит от фазы клеточного цикла, в частности от механизма поли(АДФ-рибозилирования) белков хроматина.